|
Відділ
хімії комплексних сполук
Нові координаційні сполуки платинових металів з фосфоновими кислотами.
Сполуки металів платинової групи завжди представляли інтерес для вчених в зв’язку з
характерними для них фізико-хімічними властивостями та їх застосуванням, останнім
часом і в медицині в якості лікарських засобів, оскільки вони проявляють
протипухлинні, протимікробні та противірусні властивості.
Однак, їх використання, в першу чергу сполук на основі платини, обмежується
високою нефротоксичністю, гематотоксичністю та нейротоксичністю.
Останнім часом з’явились повідомлення про нижчу токсичність сполук на основі
паладію, родію та рутенію порівняно з аналогічними на основі платини, що обумовлює
перспективу створення нових препаратів саме на основі цих металів.
До складу відомих сполук платини, які зараз застосовуються в медичній практиці,
в т.ч. цис-платину, карбоплатину, крім входять хімічно зв’язані з нею проти
іони чи нейтральні молекули, які безумовно впливають на фізико-хімічні властивості
сполуки в цілому, обумовлюють як позитивні, так і негативні наслідки їх
використання.
Тому при постановці даної роботи ми націлили свої зусилля на синтез та дослідження
властивостей нових сполук на основі паладію, родію, рутенію, в яких вони хімічно
зв’язані з похідними фосфонових кислот.
Чому саме з похідними фосфонових кислот? Аналіз літературних даних свідчить про
те, що індивідуальні фосфонові кислоти, завдяки специфіці фосфонових груп проявляють
властивості, які забезпечують їх використання в біології та медицині в якості
радіофармацевтичних препаратів, для лікування кісткових захворювань, злоякісних
пухлин. Сполуки з прямим фосфор вуглецевим зв’язком (С-Р) входять до складу
фосфоноліпідів, фосфоногліканів, фосфонопротеїнів мембран клітин. Ліпіди з вмістом
амінофосфонових сполук стійкі до ензимного гідролізу, забезпечують стабільність та
нормальне функціонування зовнішніх мембран клітин.
Дифосфонові кислоти є похідними пірофосфату – складової тканин кісток, однак
на відміну від нього характеризуються наявністю (Р-С-Р) фрагменту структури, що
забезпечує їх зв’язуванням з кістковим матриксом. Одночасно бічні ланцюги молекул
обумовлюють їх антирезорбційні властивості.
В зв’язку зі здатністю дифосфонових кислот утворювати стійкі комплексні сполуки
з іонами металів вони використовуються при лікуванні хвороб, обумовлених порушенням
кальцієвого обміну, інгібують кристалізацію солей кальцію в м’яких тканинах та ін.
Дифосфонові кислоти проявляють також протизапальні, протибактеріальні, противірусні,
але головне, протипухлинні властивості. Особливо цінно те, що вони швидко діють і
при цьому не токсичні та стійкі довгий час.
Найбільш широко використовуються в медицині оксиетилідендифосфонова (ОЕДФ) та
нітрилотриметиленфосфонова (НТМФ) кислоти. І ОЕДФ, і її динатрієва сіль (етидронат)
використовуються в якості регулятору кальцієвого обміну, при лікуванні хвороби
Педжета. ОЕДФ збільшує включення кальцію в косткову тканину, попереджує розвиток
остеопорозу, пригнічує утворення і ріст оксалатно-кальцієвих солей в нирках. За
наведеними даними в США ОЕДФ рекомендована до використання в якості фармацевтичного
препарату при лікуванні пацієнтів з метастазованим раком костей.
Для НТМФ, як і для ОЕДФ, характерна спорідненість до кісткової тканини, тому в
якості «транспортного агенту», який забезпечує доставку радіонуклідів до місця
патології, входить до складу препаратів для лікування раку кісток.
Виходя з вищенаведеного, ми поставили перед собою задачу хімічно об’єднати в
складі однієї сполуки два компоненти, кожен з яких характеризується протипухлинною
активністю. З одного боку це цитостатик – іон паладію, родію чи рутенію, які самі
по собі менш токсичні, ніж іон платини, з іншого – похідні фосфонових кислот.
Для останніх також характерна протипухлинна активність, вони практично не токсичні,
а головне – будучи похідними пірофосфорної кислоти, для них характерна спорідненість
до кісткової тканини і за працюючим в живому організмі механізму вони накопичуються
в тканинах кісток, забезпечуючи доставку ліків до мішені. Таким чином, пропонується
адресна доставка до мішені і адресний вплив лікарського субстрату.
При цьому такий препарат може об’єднувати високий протипухлинний вплив всіх його
складових частин, незначну токсичність, стабільність впливу протягом тривалого часу,
а головне адресний вплив, що обумовлено властивостями хімічно зв’язаних його
складових частин, які мають властивість накопичуватися в тканинах кісток.
Що зроблено нами на даний час? Оволоділи, в деяких випадках доробили методики
синтезу та очистки ряду фосфонових кислот, зокрема оксиетилідендифосфонової,
нітрилотриметиленфосфонової, аміноетилідендифосфонової, аміноізобутиліден-дифосфонової
та N,N-диметиламінометилдифосфонової кислот.
На основі узагальнення літературних даних складена схема синтезу ряду нових, не
описаних в літературі аміно-, гідроксивмісних та ін. похідних моно-, ди-, три-,
тетрафосфонових кислот. Розроблені методи синтезу, синтезовані, досліджені
фізико-хімічні властивості ряду нових, не описаних в літературі комплексних сполук
паладію та родію з ОЕДФ, НТМФ та ін. кислотами. Зроблено висновки про їх будову.
Головне – разом з колегами Інституту експериментальної патології, онкології та
радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, відділ академіка В.Ф. Чехуна, для
синтезованих сполук паладію встановлена протипухлинна активність відносно ряду
онкохвороб.
Досліджувані нами сполуки за протипухлинною активністю (ефекту впливу) порівняні з
ефектом цис-платину, але при цьому в два рази менш нефротоксичні, суттєво дешевші,
ніж цис-платин. Доведено наявність паладію в кістковій тканині тварин, що
опосередковано свідчить про те, що лікувальний ефект обумовлений введенням в
організм тварин саме нашої сполуки, оскільки паладій в живих організмах відсутній.
Одночасно не зафіксовано змін величини ваги основних органів тварин, що відмічено
при застосуванні цис-платину. Головне – фосфонова кислота, хімічно зв’язана з
паладієм, виконала «транспортну функцію», доставила цитостатик адресно – в уражену
кіcтку.
Рейтинг сполук за цитотоксичною активністю відносно клітин первинної
культури карциноми Ерліха мишей.
| Назва сполуки |
IC50, мг/мл |
| (NH3)2PtCl2 |
0.023 |
| Система К2[PdCl4]:ОЕДФ=1:1 |
0.028 |
Рейтинг сполук за цитотоксичною активністю відносно клітин первинної
культури лімфолейкозу L1210 мишей
| Назва сполуки |
IC50, мг/мл |
| (NH3)2PtCl2 |
0.016 |
| Система К2[PdCl4]:ОЕДФ=1:1 |
0.025 |
Нефротоксичність.
| Назва сполуки |
Вміст сечовини, ммоль/л |
| Інтактні тварини |
8.0±1.7 |
| (NH3)2PtCl2 |
9.7±0.5 |
| Система К2[PdCl4]:ОЕДФ=1:1 |
5.0±0.3 |
Основні виконавці:
к.х.н., науковий співробітник Козачкова Олександра Миколаївна
(kozachkova@ionc.kiev.ua), к.х.н., молодші наукові співробітники Царик
Наталія Віталіївна (сomplex@ionc.kiev.ua) та Коробко Сергій
Володимирович (sergey1@ionc.kiev.ua), інженер-технолог 1 категорії
Дудко Анатолій Вікторович та аспірант Руденко Володимир Леонідович.
|
|
