|
Отдел
химии комплексных соединений
Новые координационные соединения платиновых металлов с O-, N-, S-содержащими
физиологически активными молекулами, производными гидразонов, аминов,
салицилальдиминов, тиомочевины и иминотиазолов.
В данном цикле исследований мы направили усилия на синтез, исследование
физико-химических свойств и строение новых координационных соединений
благородных металлов с рядом физиологически активных молекул-лигандов для
установления возможности их применения в медицине. В качестве физиологически
активных лигандов нами выбраны функционально замещенные производные
гидразонов  ,
аминов  ,
азометинов (салицилальдиминов)  ,
тиомочевины (например, тиосемикарбазонов) 
и иминотиазолов.
Почему именно эти объекты?
Платиновые металлы.
Химия платиновых металлов всегда привлекала внимание исследователей, что
обусловлено, не в последнюю очередь, широкой гаммой степеней их окисления,
реализация которых возможна для этих элементов в соединениях.
Известно, что соединения и материалы на основании платиновых металлов, в
частности рутения, родия и палладия, обладают комплексом ценных физико-химических
свойств, позволяющих применять их в качестве катализаторов в процессах гомогенного
и гетерогенного катализа, для получения пленок и различного рода покрытий, для
синтеза биологически активных соединений и аналитических реагентов.
В нашем институте проводится целенаправленный синтез комплексов Ru, Rh и Pd
с последующим исследованием их по логической цепочке:
СОСТАВ→СТРОЕНИЕ→СВОЙСТВА→ФУНКЦИЯ. При этом состав и строение
определяются набором современных физико-химических методов исследования:
элементный химический анализ, ИК, ЭСП, РФС, спектроскопия диффузного отражения,
ЯМР Н1, Н1-Н1, С13, термогравиметрия,
РСА. Функционирование комплексов изучается в двух направлениях:
- в качестве аналитических форм для разделения и извлечения Ru, Rh и Pd из природного и промышленного сырья.
- в качестве прекурсоров новых медпрепаратов для терапии сердечно-сосудистых или онко- заболеваний.
В последнее десятилетие в химии платиновых металлов сформировалось новое научное
направление – биокоординационная химия, находящаяся на стыке таких областей науки,
как координационная химия, биохимия, биофизика, медицина. Хорошо известна
противоопухолевая активность соединений платины, однако в настоящее время интенсивно
ведется поиск более активных и менее токсичных препаратов и на основе других
платиновых металлов, в частности рутения, родия и палладия.
Обнаружена высокая эффективность фталоцианиновых комплексов рутения в
фотодинамической терапии опухолей, противоопухолевая и антиметастатическая активность
комплексов Ru с имидазолом. Предполагается, что комплексы Ru(III) действуют в
качестве пролекарств, превращаясь в результате восстановления in vivo в
соответствующую активную форму. На основе палладиевых соединений разработан
лекарственный препарат - эфазол, обладающий иммуномодулирующим действием,
облегчающим иммунный ответ при имунодефицитном состоянии организма, например,
после облучения. Некоторые соединения палладия обладают антифаговой активностью,
ингибируют мембраносвязанные ферменты, проявляют гистаминилиберирующие и
гистаминсвязывающие свойства.
Лигандные системы.
Производные гидразонов, аминов, азометинов (салицилальдиминов и оснований Шиффа),
тиомочевины (тиосемикарбазоны) и иминотиазолов относятся к многодентатным лигандам,
поскольку содержат в своем составе целый ряд электронодонорных атомов функциональных
групп (ОН), (С=О), (C=N), (C=S), (NH) способность к донорно-акцепторному
взаимодействию которых изменяется в зависимости от условий синтеза и свойств
центрального атома-комплексообразователя. Немаловажен и факт существования этих
молекул в форме различных таутомеров. В теоретическом плане представляет интерес
возможность фиксации при комплексообразовании различных таутомерных форм лигандов,
причем количество возможных конформационных и конфигурационных таутомеров и изомеров
возрастает при модификации донорных атомов и усложнении карбонильного или азинного
фрагментов в их молекулах. Вместе с этим, они являются многоосновными кислотами.
Такая гамма химических особенностей дает возможность синтеза с их участием
многообразных координационных соединений разного строения и свойств. Безусловно
эти соединения представляют интерес и для практических целей.
Упоминается их применение в сельском хозяйстве и медицине, где они перспективны при
лечении целого ряда заболеваний: нелегочной формы туберкулеза, тонзиллита,
гриппа, оспы, полиомиелита. Установлена антигрибковая и фунгицидная активность
азометинов и их металлокомплексов, возростающая при наличии в молекуле лиганда
гидроксильной группы. Комплексы с тетра- и тридентатными основаниями Шиффа,
наряду с противовоспалительными и бактерицидными свойствами, проявляют
противоопухолевое действие по отношению к асцитной форме рака Эрлиха,
карциноме Уокер-256, саркоме 180.
Тиосемикарбазоны и иминотиазолы являются многообещающими органическими молекулами в
бикоординационной химии, так как в них содержатся фрагменты, отвечающие исключительно
за противопаразитную, антибактериальную и противоопухолевую активность. В некоторых
тиосемикарбазонов наблюдается повышение противоопухолевой активности за счет
специфической возможности их хелатировать с ионами металлов. Эти лиганды
образуются за счет конденсации тиосемикарбазида и альдегида, которые также могут
формировать еще дополнительные координационные места. Обычно тиосемикарбазоны
координируются к металлу через иминный азот и атом серы. Однако за счет возможности
протекания разных таутомерных переходов и модификации их составляющих, они могут
иметь более чем два координационных донорных атомов и таким образом образовывать
большое количество координационных соединений.
Производные иминотиазолов являются ингибиторами фактора, вызванного гипоксией.
В дополнение к этому они обладают противоопухолевым действием за счет способности
замедлять рост раковых клеток.
Для понимания механизма действия и транспорта в организме биоактивных координационных
соединений прежде всего необходимо знание процессов комплексообразования платиновых
металлов с лигандами, содержащими фармакоформные группы атомов. К таким лигандам и
относятся вышеуказанные азометины, гидразоны, амины и карботиоамиды.
Вышеперечисленные свойства некоторых комплексов вызвал наш интерес к разработке
методов синтеза, а также к исследованию физико-химических и биохимических свойств
новых координационных соединений благородных металлов, что, отчасти, может внести
некий вклад в развитие понимания взаимосвязи строения и биоактивности соединений
для возможного в перспективе целенаправленного синтеза новых соединений с
прогнозированными свойствами.
Что нами сделано в этом направлении?
1. Разработаны методы синтеза, синтезированы, выделены в индивидуальном
состоянии десятки новых координационных соединений рутения, родия, палладия и
платины с производными гидразонов, аминов, азометинов, тиосемикарбазонов.
Определены их состав, структура и физико-химические свойства. Установлены общие
закономерности, имеющие место в процессе комплексообразования металлов с
лигандами, а также факторы, влияющие на состав, строение и физико-химические
свойства полученных координационных соединений.
Установлено:
-
к примеру, для Ru(III), Rh(III) Pd(II) с производными гидразона, что в
зависимости от условий синтеза (рН среды, концентрации и стехиометрии исходных
компонентов, продолжительности и температуры синтеза) и природы заместителей в
лигандах образуются тетра-, пента- или гексакоординационные соединения рутения,
родия и палладия молекулярного или ионного (анионного, катионного) типа с
координацией лиганда как в амидной монодепротогнированной цис- или транс-форме,
так и в имидольной бидепротонированной форме. Реализация в комплексе амидной или
имидольной формы гидразона зависит от рН среды синтеза. От других условий синтеза
зависит образование моно и биядерных комплексных соединений. Комплексы Ru(III)
и Rh(III) имеют псевдооктаэдрическое строение с координацией лиганда би- или
тридентатноциклически через атомы кислорода/серы гидроксильной (ОН) и
карбонильной/тио- (С=О)/(C=S) или имидольной/тиольной (С-О)/(C-S)-груп, а
также через азометиновый атом азота. Изучено влияние донорных и акцепторных
заместителей в молекулах гидразонов на комплексообразование рутения и родия.
Установлено, что комплексы ионного типа частично или полностью растворимы в
воде, в то время, как сами гидразоны нерастворимы.
-
В случае получения соединений с производными салицилальдиминов и
карботиоамидов решающую роль также играют условия синтеза, влияющие в
значительной степени на формирование комплексов разного состава, строения и
форму координировнного лиганда. Вариацией условий синтеза можно получить
комплексы как в форме хелатов, так и в форме аддуктов. При этом в воде
растворяются либо аддукты, либо хелаты только ионного типа.
В комплексах родия и палладия с производными салициальдимина лигнад координируется к
металлу в виде аниона бидентатноциклически через азометиновый азот и кислород
депротонированной ОН группы. Наличие внутримолекулярных водородных связей в молекуле
лиганда приводит к образованию комплекса палладия(II), в котором нейтральная молекула
лиганда координируется монодентатно через пиридиновый атом азота. Однако, в
большинстве случаев в зависимости от условий синтеза образуются комплексы палладия
с бидентатной координацией лиганда, подобно родиевым и рутениевым комплексам.
Локализация карботиоамидной группы в α-положении относительно пиридинового ядра
приводит к координации карботиоамида через пиридиновый атом азота и серу
карботиоамида с реализацией 6-членного хелатного металлоцикла. Вариация условий
синтеза (рН, температура, время нагревания) приводит к образованию комплексов с
разными формами координированных лигандов. В комплексах, полученных в кислой среде,
карботиоамиды координируются в тионной форме. Поэтому в основном образуются комплексы
катионного характера, растворимы в воде, что позволяет исследовать их на
биологическую активность.
Доказано, что влияние природы лиганда на формирование координационного соединения
обусловлено разным стерическим размещением нуклеофильных донорных центров
функциональных групп лиганда а также наличием в нем внутримолекулярной водородной
связи. Рост количества донорных центров в молекуле лиганда не только влияет на его
дентатность, но и способствует возможности его пререхода в другую форму, что
показано на примере взаимодействия Pd(II) с производным карботиоамида, который
в условиях синтеза подвергся циклизации с образованием триазольного кольца.
2. Показана возможность эффективного применения анионных комплексов рутения,
родия и палладия для экстракционно-фотометрического разделения и извлечения их из
вторичного сырья. Нами определено, что для рутения, родия и палладия характерны
различная скорость и оптимальные интервалы рН образования комплексов, что было
использовано нами для разработки высокочувствительной и селективной методики
экстракционно-фотометрического определения, разделения и извлечения рутения,
родия и палладия при совместном их присутствии в смесях растворов их солей и
электролитах.
Кроме этого, проведен определенный цикл биохимических исследований.
С какой целью?
Как было отмечено нами выше, исследование реакций образования комплексов платиновых
металлов с органическими молекулами дает ключ для понимания механизмов протекания
многих биологически важных процессов. Наличие в металлоорганических соединениях
разного рода функциональных групп, пиримидиновых гетероциклов, играющих ключевую
роль в метаболических процессах живых организмов, обуславливает высокую
биологическую активность как самих лигандов, так и комплексов. Содержание в
таких соединениях сопряженных кратных связей благоприятствует делокализации
неспаренного электрона, вследствие чего они являются эффективными ловушками
высокореакционных радикалов, которые образуются в организме в условиях стресса.
Значение свободнорадикального повреждения подчеркивал американский исследователь
Д. Харман, который отнес к свободнорадикальной патологии лучевую болезнь, рак,
атеросклероз, некоторые заболевания печени. Ф. З. Меерсон обнаружил, что в развитии
стрессовых повреждений важную роль играет перекисное окисление липидов мембран.
Введение антиоксидантов предупреждает эти процессы. Накопление стрессовых факторов
влияет на функцию сердечно-сосудистой системы. Это и снижение сократительной
способности миокарда, нарушение возбуждения, развитие аритмий. При старении
уменьшается надежность антиоксидантной защиты организма и возрастает роль
свободнорадикального повреждения клеток. Это обуславливает необходимость поиска
новых веществ с мембраностабилизирующим, кальциймобилизирующим действием и
способностью обеспечить защиту клеточных структур от повреждающих факторов.
Поэтому целью нашей работы было: на основании фундаментальных научных исследований
разработать методы синтеза новых координационных соединений металлов платиновой
группы с кислород-, азот-, халькогенсодержащими, ароматическими, пиридин-,
пиримидин-, тиазоло- и гетероциклическими органическими лигандами, которые бы
обладали антиоксидантной, ангиопротекторной, кардиотонической, кальцийобменной
активностью для коррекции нарушения деятельности сердечнососудистой системы в
экстремальных условиях, а также для регуляции Na, K, Ca баланса и изучения
влияния их на реологические свойства крови.
По предварительным исследованиям было показано:
Ряд комплексов рутения и родия с салицилальдиминами и гидразонами с определенным
способом координации к металлу, обладают антиоксидантными свойствами на подобие
витамина Е или тролокса.
При изучении функционирования изолированного сердце опытных животных после обработки
его перфузированным раствором комплексов рутения и родия установлены кардиотонические
свойства ряда синтезированных соединений. Показано, что применение их "in situ"
предупреждает развитие реперфузионных повреждений сердца. Установлено, что за счет
активации митохондриальных транзисторных пор клеток фениларсеноксидом происходит
ухудшение функционального состояния сердца. Введение в систему полученного нами
водорастворимого комплекса предупреждает открытие митохондриальных пор, скорее
всего, частично блокирует их открытие, и, таким образом, снижает воздействие на
них активатора, обеспечивая выход работы сердца в нормальный режим.
Таким образом, исследованы нами соединения потенциально могут быть эффективными
компонентами при создании новых кардиотонических препаратов.
Изменения показателей кардиодинамики при ишемии - реперфузии изолированного
сердца лабораторных крыс линии Вистар (n = 10) в контрольных условиях.
(Таблица открывается в новом окне.)
 |
 |
| Рис.1. Сократительные реакции изолированных препаратов в ответ на последовательную электрическую стимуляцию: в контрольных условиях, после префузии ФАО, после перфузии комплексами родия. (5 мкмоль/л). |
Рис.2. Изменения скорости роста и падения давления в левом желудочке морской свинки при ишемии – реперфузии в условиях предварительной реперфузии комплексным соединением рутения (10 мкмоль/л, n = 10). |
Основные исполнители:
кандидаты химических наук – старший научный сотрудник Орысык Светлана Ивановна,
научные сотрудники Бонь Владимир Васильевич и Рыбачук Лариса Николаевна.
|
|
